Negli anni ’20 fu sintetizzata la metformina (1,1-dimetil biguanide cloridrato). Da allora, la metformina \u00e8 diventata la prima scelta per il trattamento del T2D grazie alla sua notevole capacit\u00e0 di ridurre i livelli di glucosio plasmatico. Negli ultimi anni sono stati scoperti molti altri ruoli inaspettati ma efficaci della metformina. Gli studi hanno dimostrato che la metformina esercita un forte effetto su numerosi tumori, malattie cardiovascolari, malattie del fegato, obesit\u00e0, malattie neurodegenerative e malattie renali. La terapia singola o la terapia combinata con altri farmaci si \u00e8 dimostrata efficace nel trattamento di diverse malattie.<\/p>\n\n\n\n
La metformina inibisce il complesso mitocondriale I, che porta all’attivazione dell’AMPK (adenosina 5\u2032-monofosfato-proteina chinasi attivata). Il complesso mitocondriale I \u00e8 vitale per il trasporto degli elettroni. Di conseguenza, la produzione di ATP (adenosina trifosfato) diminuisce e la concentrazione intracellulare di ADP (adenosina difosfato) aumenta. Pertanto, i livelli cellulari di AMP (adenosina monophpsphate) aumentano, attivando infine l’AMPK. Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che la metformina potrebbe attivare l’AMPK attraverso la via lisosomiale, ovvero la via AXIN\/LKB1-v-ATPase-Regulator. L\u2019AMPK \u00e8 un regolatore chiave di numerose vie metaboliche, tra cui il metabolismo del glucosio, il metabolismo dei lipidi e l\u2019omeostasi energetica. Inoltre, la metformina svolge un ruolo importante inibendo la segnalazione dei recettori dell’insulina e dell’IGF, con conseguenti cambiamenti nell’omeostasi metabolica. Recentemente, utilizzando hdPCA (saggi di complementazione dei frammenti proteici “dinamica degli omomeri”), una strategia in grado di mappare le funzioni genetiche e i percorsi bersaglio dei farmaci, si \u00e8 scoperto che i livelli di proteine responsabili di un’ampia serie di processi cellulari, compreso il metabolismo energetico, l’invecchiamento e il cancro, sono stati modificati dalla metformina. I meccanismi alla base della metformina nella regolazione delle malattie, tuttavia, non sono ancora del tutto chiari.<\/p>\n\n\n\n
Metformina e diabete<\/strong><\/p>\n\n\n\n Numerosi studi e sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che la monoterapia con metformina o la terapia di combinazione con altri farmaci ipoglicemizzanti \u00e8 efficace nel trattamento del T2D. Un rapporto del 1995 ha illustrato che la metformina \u00e8 in grado di abbassare i livelli di glucosio nel plasma e nei decenni successivi sono stati scoperti nuovi ruoli della metformina nel diabete. Nello studio del 1995, di Defronzo et al., 289 pazienti diabetici sono stati trattati con metformina o placebo. Dopo 29 settimane, il gruppo trattato con metformina ha mostrato livelli medi di glucosio plasmatico a digiuno e di HbA1c pi\u00f9 bassi. In uno studio di Garber del 1997, a 451 soggetti diabetici sono stati somministrati diversi dosaggi di metformina (da 500 mg a 2.000 mg al giorno). Dopo 14 settimane, si \u00e8 riscontrato che l’efficacia della metformina \u00e8 dose-dipendente. Nel 2006 \u00e8 stato pubblicato uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco della durata di 5 anni in cui la metformina \u00e8 stata confrontata con glibenclamide e rosiglitazone, altri farmaci antidiabetici. I risultati hanno mostrato che i livelli di glucosio plasmatico a digiuno venivano diminuiti in misura minima dal rosiglitazone e in misura maggiore dalla glibenclamide, con la metformina che mostrava effetti intermedi.<\/p>\n\n\n\n La combinazione di metformina e insulina \u00e8 un altro modo per trattare il diabete. In uno studio con 96 pazienti, questa combinazione ha mostrato un migliore controllo dei livelli di glucosio e dell’aumento di peso rispetto al trattamento con metformina da sola. In un altro studio, condotto su 390 pazienti, la combinazione con insulina ha mostrato anche un migliore controllo del glucosio rispetto al trattamento con sola metformina.<\/p>\n\n\n\n Inoltre, la metformina migliora la sensibilit\u00e0 all\u2019insulina e diminuisce i livelli di insulina a digiuno nei pazienti con deterioramento cognitivo con metabolismo anormale del glucosio. La metformina \u00e8 una scelta terapeutica razionale per le donne in gravidanza con T2D, diabete gestazionale (GDM) e sindrome dell\u2019ovaio policistico (PCOS). \u00c8 stato dimostrato che la metformina ha un effetto riducente sul peso corporeo dei pazienti con PCOS pi\u00f9 forte rispetto al rosiglitazone. Sulla base di studi in vitro e in vivo, compresi studi sugli animali e sperimentazioni cliniche, l\u2019uso della metformina in gravidanza sta diventando sempre pi\u00f9 comune a livello globale. Tuttavia, la sicurezza \u00e8 controversa. Gli studi hanno dimostrato che i bambini esposti alla metformina possono avere una maggiore prevalenza di obesit\u00e0, indice di massa corporea, volume di grasso addominale o pressione sanguigna. Altre ricerche hanno suggerito che i pazienti che assumevano metformina per pi\u00f9 di 10 anni avevano un rischio maggiore di insufficienza delle cellule beta e di resistenza all\u2019insulina. Sebbene possano essere necessari lunghi studi di follow-up per esplorare i possibili effetti della metformina sulle cellule e sui tessuti umani, la metformina \u00e8 senza dubbio l\u2019opzione terapeutica preferita per i pazienti diabetici.<\/p>\n\n\n\n Oltre a diminuire la produzione di glucosio nel fegato, la metformina diminuisce anche i livelli di glucosio attraverso l’aumento\u00a0dell’assorbimento del glucosio mediato da GLUT4 (trasportatore del glucosio 4) nei muscoli scheletrici e\u00a0l’assorbimento del glucosio nell’intestino. La metformina stimola anche il rilascio di GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), migliorando cos\u00ec la secrezione di insulina e riducendo i livelli di glucosio plasmatico. Inoltre, studi recenti hanno suggerito che il microbiota intestinale potrebbe essere un sito bersaglio della metformina. Un numero crescente di studi ha dimostrato la disbiosi del microbiota intestinale nei pazienti con T2D. In uno studio randomizzato in doppio cieco, gli scienziati hanno scoperto che la metformina influenza la composizione e la funzione del microbiota intestinale, fornendo nuove informazioni sul meccanismo alla base degli effetti antidiabetici della metformina. Dopo una somministrazione di metformina per un breve periodo, la conta dei Bacteroides fragilis <\/em>nell\u2019intestino \u00e8 diminuita, determinando un aumento dei livelli di GUDCA (acido glicursodessoicolico). L’aumento dei livelli di GUDCA sopprime l’FXR intestinale (recettore farnesoide X), che migliora la tolleranza al glucosio.<\/p>\n\n\n\n Metformina e cancro <\/strong><\/p>\n\n\n\n Prove sempre pi\u00f9 numerose indicano che la metformina inibisce la crescita, la sopravvivenza e la metastasi di diversi tipi di cellule tumorali, comprese quelle provenienti da tumori della mammella, del fegato, delle ossa, del pancreas, dell’endometrio, del colon-retto, dei reni e dei polmoni. Le propriet\u00e0 antitumorali della metformina dipendono dalla sua regolazione diretta e indiretta del metabolismo cellulare. Gli effetti diretti sono mediati da percorsi AMPK-dipendenti e indipendenti.\u00a0La metformina attiva l’AMPK, che porta all’inibizione della segnalazione mTOR e, di conseguenza, la sintesi proteica viene disturbata e la crescita e la proliferazione cellulare vengono soppresse. La ricerca ha dimostrato che p53 \u00e8 coinvolto negli effetti antitumorali della metformina. La metformina attiva l’AMPK e quindi induce la fosforilazione di p53 per prevenire l’invasione cellulare e le metastasi.\u00a0La metformina inibisce anche mTORC1, un regolatore chiave della crescita cellulare che pu\u00f2 integrare stimoli intracellulari ed extracellulari, in modo AMPK-indipendente. Inoltre, la metformina sopprime il complesso mitocondriale I, prevenendo cos\u00ec la generazione di specie reattive dell\u2019ossigeno (ROS) e diminuendo ulteriormente il danno al DNA, sopprimendo lo sviluppo del cancro. Studi precedenti hanno anche suggerito che la metformina pu\u00f2 sopprimere lo sviluppo del cancro attivando l\u2019autofagia e l\u2019apoptosi attraverso un percorso indipendente dall\u2019AMPK.<\/p>\n\n\n\n Considerando gli effetti benefici indiretti della metformina sul cancro, gli studi hanno indicato che la metformina potrebbe regolare l’angiogenesi, i fibroblasti, i macrofagi associati al tumore e l’immunosoppressione, modificando il microambiente tumorale. Come farmaco antidiabetico, la metformina riduce i livelli di glucosio nel plasma, inibendo cos\u00ec la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Altri studi hanno riportato che la metformina potrebbe attivare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali\u00a0o diminuire l\u2019attivit\u00e0 di NF-\u03baB (fattore nucleare-\u03baB), che si traduce in una riduzione della secrezione di citochine proinfiammatorie.<\/p>\n\n\n\n Tumore al seno<\/strong><\/p>\n\n\n\n Il cancro al seno (BC) \u00e8 uno dei tumori maligni pi\u00f9 comuni che si verificano nelle donne. \u00c8 determinato da una moltitudine di percorsi cellulari e la sua incidenza aumenta con l’et\u00e0. Il metabolismo cellulare del glucosio \u00e8 strettamente legato alla proliferazione e allo sviluppo del cancro al seno. Diversi studi hanno suggerito che la metformina riduce l\u2019incidenza del cancro al seno nei pazienti con T2D. Le cellule tumorali mostrano un migliore assorbimento e metabolismo del glucosio e preferiscono la glicolisi rispetto a OXPHOS, chiamato \u201ceffetto Warburg\u201d. La nota specialit\u00e0 della metformina \u00e8 quella di diminuire i livelli di glucosio, limitando cos\u00ec la disponibilit\u00e0 di energia per le cellule tumorali. \u00c8 stato inoltre dimostrato che la metformina riduce l\u2019espressione di FAS, un componente essenziale della via di sintesi degli acidi grassi, influenzando cos\u00ec la sopravvivenza delle cellule tumorali.<\/p>\n\n\n\n Cancro al sangue<\/strong><\/p>\n\n\n\n Nella progressione e nel trattamento del mieloma multiplo (MM), la segnalazione AKT occupa un posto importante. Nel MM, l’espressione di AKT \u00e8 sempre elevata, anche negli stadi avanzati. Gli studi hanno dimostrato che la metformina inibisce la segnalazione AKT\/mTOR, compromettendo cos\u00ec la proliferazione delle cellule MM. Inoltre, la metformina potrebbe anche inibire il GRP78 (proteina regolatrice del glucosio 78) compromettendo ulteriormente la formazione di autofagosomi e aumentando l\u2019apoptosi, rafforzando gli effetti anti-mieloma di brotezomib.<\/p>\n\n\n\n La leucemia comprende il 2,8% di tutti i tumori e il 3,4% dei decessi correlati al cancro in tutto il mondo. L’attivazione aberrante della via PI3K\/AKT\/mTOR \u00e8 una delle caratteristiche biochimiche pi\u00f9 comuni della leucemia.<\/p>\n\n\n\n Cancro del colon-retto<\/strong><\/p>\n\n\n\n Il cancro del colon-retto (CRC) \u00e8 anche uno dei tumori pi\u00f9 comuni al mondo, con un\u2019incidenza crescente nei paesi a basso e medio reddito. Recentemente, numerosi studi, tra cui ricerche di base, studi clinici e studi epidemiologici, hanno dimostrato che la metformina potrebbe essere un candidato farmaco di chemioprevenzione per ridurre il rischio di sviluppo di CRC. Nel 2004, un rapporto aveva dimostrato la relazione tra metformina e CRC\u00a0e negli anni successivi gli effetti benefici della metformina sulla regolazione dello sviluppo di CRC sono stati riportati in diversi studi. La metformina pu\u00f2 esercitare i suoi effetti farmacodinamici attraverso l\u2019asse intestino-cervello-fegato, ma questi meccanismi richiedono ulteriori esplorazioni. Nell’intestino, la metformina aumenta l’assorbimento del glucosio e le concentrazioni di lattato. La somministrazione di metformina aumenta il pool di acidi biliari nell\u2019intestino, il che pu\u00f2 influenzare la secrezione di GLP-1 e i livelli di colesterolo. Inoltre, la metformina modifica il microbioma, influenzando la regolazione del metabolismo, come l\u2019omeostasi del glucosio, il metabolismo dei lipidi e il metabolismo energetico (78). Questi cambiamenti contribuiscono all\u2019inibizione dello sviluppo e del progresso del CRC.<\/p>\n\n\n\n Tumore endometriale<\/strong><\/p>\n\n\n\n Il cancro dell\u2019endometrio \u00e8 la quinta neoplasia maligna pi\u00f9 comune nelle donne, con un\u2019incidenza in aumento sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo. Il metabolismo disordinato causato dalla sindrome metabolica come l\u2019obesit\u00e0 e l\u2019iperglicemia \u00e8 correlato allo sviluppo del cancro dell\u2019endometrio. La metformina \u00e8 un farmaco antidiabetico efficace, gli studi hanno dimostrato l\u2019effetto benefico della metformina sullo sviluppo del cancro dell\u2019endometrio. Gli studi hanno dimostrato che la somministrazione di metformina migliora il tasso di sopravvivenza nei pazienti diabetici con cancro dell’endometrio. I meccanismi coinvolti nell\u2019effetto della metformina nel trattamento del cancro dell\u2019endometrio sono principalmente la soppressione mitocondriale di OXPHOS e l\u2019attivazione di AMPK, che successivamente inibisce una variet\u00e0 di vie metaboliche, tra cui STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR e IGF-1. Ci\u00f2 porta alla diminuzione della sintesi proteica e della sintesi degli acidi grassi, all\u2019aumento dell\u2019apoptosi e dell\u2019autofagia, alla diminuzione della proliferazione cellulare e della progressione del ciclo cellulare, che contribuiscono tutti alla soppressione del cancro dell\u2019endometrio.<\/p>\n\n\n\n Melanoma<\/strong><\/p>\n\n\n\n Il melanoma \u00e8 il cancro della pelle pi\u00f9 aggressivo ed \u00e8 responsabile di quasi l\u201980% dei decessi correlati al cancro della pelle. A causa della sua forte capacit\u00e0 invasiva, il melanoma spesso metastatizza ai linfonodi, al fegato, ai polmoni e persino al sistema nervoso centrale. A causa della sua forte resistenza alle terapie e della capacit\u00e0 di sfuggire alla risposta immunitaria, il melanoma rappresenta un difficile problema di sanit\u00e0 pubblica. Attualmente sono disponibili due anticorpi per il trattamento del melanoma, ovvero ipilimumab (anti-CTLA-4) e nivolumab (anti-PD-1) (82). Tuttavia, il 55-60% dei pazienti non risponde a questi trattamenti e sono urgentemente necessarie nuove strategie terapeutiche. La metformina pu\u00f2 indurre l\u2019arresto del ciclo cellulare nella fase G0-G1 nelle cellule di melanoma. Un altro studio ha indicato che la metformina pu\u00f2 attenuare la crescita e le metastasi del melanoma inibendo l’espressione di TRB3 (tribbles pseudokinase 3) in modelli murini non diabetici e diabetici. A causa dell\u2019effetto di attivazione dell\u2019AMPK, la metformina potrebbe influenzare la morte e la proliferazione delle cellule del melanoma e il microambiente tumorale. Sar\u00e0 interessante studiare gli effetti del trattamento combinato di metformina con le attuali terapie o altri farmaci per il trattamento del melanoma.<\/p>\n\n\n\n Tumori ossei<\/strong><\/p>\n\n\n\n Rispetto ai tumori che iniziano nel tessuto osseo stesso, l\u2019invasione delle ossa da parte di tumori metastatici, in particolare quelli della mammella, del polmone e della prostata, \u00e8 pi\u00f9 comune. Tutti i tipi di cancro osseo influenzano il processo osteolitico e le metastasi osteoblastiche si verificano attraverso l’attivazione degli osteoclasti o fattori stimolanti responsabili della proliferazione, differenziazione e formazione degli osteoblasti. RANKL (attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-B) \u00e8 importante nella soppressione della proliferazione e differenziazione degli osteoclasti, che viene inibita dall’AMPK durante il trattamento con metformina. Inoltre, la metformina sopprime la proliferazione, la migrazione e l\u2019invasione delle cellule del cancro osseo attraverso la via di segnalazione AMPK\/mTOR\/S6 o MMP2\/MMP9.<\/p>\n\n\n\n Metformina e obesit\u00e0<\/strong><\/p>\n\n\n\n L\u2019incidenza dell\u2019obesit\u00e0 \u00e8 aumentata rapidamente negli ultimi anni a causa dei cambiamenti nello stile di vita. L\u2019obesit\u00e0 \u00e8 una malattia cronica multifattoriale accompagnata da altre sindromi metaboliche correlate, come il diabete, le malattie del fegato grasso e le malattie cardiovascolari. L\u2019obesit\u00e0 \u00e8 causata da uno squilibrio tra apporto e dispendio energetico. Prove sempre pi\u00f9 numerose suggeriscono che la metformina pu\u00f2 essere una potenziale terapia per l\u2019obesit\u00e0 e le disfunzioni metaboliche correlate. Negli individui non diabetici, la metformina ha dimostrato di esercitare effetti deboli ma benefici sulla perdita di peso. Nei topi, il trattamento con metformina per 14 settimane ha prevenuto significativamente l\u2019obesit\u00e0 indotta da una dieta ricca di grassi. Inoltre, la metformina pu\u00f2 prevenire l\u2019obesit\u00e0 nei topi aumentando l\u2019attivit\u00e0 metabolica del tessuto adiposo bruno (BAT), un tessuto con abbondanti mitocondri.\u00a0<\/p>\n\n\n\n \u00c8 stato dimostrato che la metformina esercita i suoi effetti anti-obesit\u00e0 attraverso l\u2019aumento della biogenesi mitocondriale, la diminuzione dell\u2019assorbimento degli acidi grassi e la stimolazione della termogenesi. Inoltre, uno studio ha indicato che nei ratti la metformina modula il microbiota intestinale e previene l\u2019obesit\u00e0 indotta da una dieta ricca di grassi, che aumenta l\u2019abbondanza di batteri produttori di acidi grassi a catena corta e diminuisce la diversit\u00e0 microbica. La capacit\u00e0 di aumentare il metabolismo del glucosio pu\u00f2 anche contribuire all\u2019attenuazione dell\u2019obesit\u00e0.<\/p>\n\n\n\n Metformina e malattie del fegato<\/strong><\/p>\n\n\n\n Il fegato, che svolge un ruolo fondamentale nella fisiologia dell\u2019intero organismo, in particolare nell\u2019omeostasi del glucosio e nel metabolismo dei lipidi, \u00e8 il principale organo bersaglio della metformina. La disfunzione epatica pu\u00f2 portare a molte malattie, come il diabete, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la cirrosi, l\u2019epatite non alcolica (NASH) e il carcinoma epatocellulare (HCC). Gli studi hanno dimostrato che la metformina \u00e8 sicura nei pazienti con cirrosi e riduce il rischio di morte del 57%. Nei pazienti diabetici, la metformina ha causato una riduzione del 50% nell’incidenza dell’HCC e ha migliorato la sopravvivenza principalmente influenzando la crescita cellulare e l’angiogenesi attraverso la via di segnalazione PI3K\/AKT\/mTOR. Tuttavia, i benefici della metformina nel trattamento della NAFLD e dell\u2019epatite sono ancora controversi. Negli studi sugli animali, \u00e8 stato riscontrato che la metformina previene lo sviluppo di malattia del fegato grasso indotta da una dieta ricca di grassi nei topi ob\/ob, che mostravano un ridotto contenuto di trigliceridi nel fegato. Negli esseri umani, \u00e8 stato riscontrato anche che la metformina riduce l’incidenza delle malattie del fegato grasso e provoca una risposta istologica. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che la metformina non \u00e8 riuscita a migliorare l\u2019istologia epatica, la steatosi epatica e l\u2019infiammazione. Sono stati segnalati meno di 10 casi di epatotossicit\u00e0 da metformina, che possono essere spiegati dall’assunzione concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici.<\/p>\n\n\n\n Metformina e malattie cardiovascolari<\/strong><\/p>\n\n\n\n La CVD \u00e8 una delle principali cause di morte e disabilit\u00e0 nel mondo. Le cause delle malattie cardiovascolari sono versatili e comprendono il fumo, il diabete, l\u2019obesit\u00e0, l\u2019iperlipemia e l\u2019ipertensione. Il diabete, sia il diabete di tipo 1 che il T2D, si trova spesso in comorbilit\u00e0 con la CVD. L\u2019iperglicemia induce stress ossidativo, con conseguente disfunzione delle lipoproteine e disfunzione endoteliale, aumentando il rischio di malattie cardiovascolari. La metformina, un comune farmaco anti-iperglicemico, ha dimostrato di diminuire l\u2019incidenza di malattie cardiovascolari nei pazienti diabetici. Attraverso l\u2019attivazione dell\u2019AMPK, la metformina inibisce la modificazione dei residui apolipoproteici mediata dall\u2019alfa-dicarbonile, migliorando di conseguenza la disfunzione delle lipoproteine ad alta densit\u00e0 (HDL) e riducendo le modificazioni delle lipoproteine a bassa densit\u00e0 (LDL). La riduzione della disfunzione dell\u2019HDL migliora il trasporto del colesterolo e diminuisce il rischio cardiovascolare. Inoltre, la metformina migliora i livelli di stress ossidativo endoteliale e attenua l\u2019infiammazione indotta dall\u2019iperglicemia, diminuendo l\u2019insorgenza di malattie cardiovascolari.<\/p>\n\n\n\n Il T2D \u00e8 anche associato a una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca. I rapporti hanno indicato che i pazienti con diabete rappresentano quasi un terzo dei casi di insufficienza cardiaca. \u00c8 stato dimostrato che la metformina migliora lo stato energetico del miocardio migliorando il metabolismo dei lipidi cellulari e del glucosio tramite AMPK. Diversi studi hanno riportato i benefici della metformina nelle malattie cardiovascolari e nell\u2019insufficienza cardiaca in pazienti con o senza diabete e sar\u00e0 interessante esplorare ulteriori possibili applicazioni della metformina in futuro.<\/p>\n\n\n\n Metformina e invecchiamento<\/strong><\/p>\n\n\n\n L\u2019invecchiamento \u00e8 considerato un fatto della vita inevitabile ed \u00e8 modulato da fattori genetici e alimentari. La qualit\u00e0 della vita delle persone peggiora gradualmente, fino a perdere la capacit\u00e0 di prendersi cura di s\u00e9 e a dover essere ricoverate in ospedale. Dai tempi antichi a quelli moderni, le persone hanno continuamente cercato diversi tipi di farmaci per aumentare la durata della vita o la durata della salute. La ridotta capacit\u00e0 di rigenerare i tessuti danneggiati e il deterioramento dei processi omeostatici sono considerate caratteristiche biologiche dell’invecchiamento. L\u2019invecchiamento aumenta la probabilit\u00e0 di molti esiti sanitari, tra cui diabete, malattie cardiovascolari, malattia coronarica, cancro, depressione, osteoporosi e soprattutto malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD). Di solito, le cause principali dell\u2019invecchiamento sono il danno al DNA e l\u2019autofagia. L\u2019invecchiamento \u00e8 il risultato del danno al DNA, che pu\u00f2 essere indotto da ROS, alchilazione, idrolisi, sostanze chimiche e radiazioni ultraviolette e di altro tipo. I fattori genetici e ambientali coinvolti nella regolazione dell’autofagia sono anche fattori critici nel processo di invecchiamento. L\u2019uso clinico della metformina nell\u2019invecchiamento \u00e8 appena iniziato. Nel Caenorhabditis elegans, \u00e8 stato dimostrato che la metformina prolunga la durata della vita, ma non sono stati osservati effetti evidenti sull\u2019invecchiamento negli esseri umani. Tuttavia, la metformina migliora le malattie legate all\u2019invecchiamento, come il diabete, le malattie cardiovascolari e i disturbi cognitivi, portando ad una durata di vita prolungata in questi pazienti. Nei pazienti con T2D, la metformina ha ridotto il rischio di morte correlata al diabete del 42%. Un altro studio clinico ha dimostrato che il trattamento con metformina per circa 24 settimane ha migliorato le prestazioni cognitive e ridotto i sintomi depressivi.<\/p>\n\n\n\n I meccanismi attraverso i quali la metformina influenza il processo di invecchiamento dipendono in parte dalla regolazione del metabolismo del glucosio. Inibendo il complesso mitocondriale I, la metformina riduce la produzione endogena di ROS e successivamente diminuisce il danno al DNA. Attivando l’AMPK, la metformina \u00e8 in grado di inibire la segnalazione di NF-\u03baB e attenuare l’infiammazione cellulare. La metformina porta anche a una diminuzione dei livelli di insulina e sopprime la segnalazione di IGF-1 e mTOR, il tutto con conseguente soppressione dell’infiammazione e dell’autofagia che \u00e8 benefica per il processo di invecchiamento. Inoltre, \u00e8 stato dimostrato che la metformina ha una funzione nella regolazione del microbioma, che potrebbe essere un altro modo per influenzare l\u2019invecchiamento. Inoltre, la metformina riduce il danno neuronale e migliora la deprivazione di ossigeno\/glucosio, migliorando cos\u00ec la sopravvivenza neuronale e le funzioni neuroprotettive. Grazie ai suoi ruoli protettivi, la metformina potrebbe essere una buona scelta per l\u2019intervento farmacologico contro l\u2019invecchiamento e le malattie ad esso legate in soggetti con o senza diabete.<\/p>\n\n\n\n Metformina e malattie renali<\/strong><\/p>\n\n\n\n Il danno renale acuto (AKI) e la malattia renale cronica (CKD) sono due importanti malattie renali definite come una rapida perdita della funzione renale che si verifica in poche ore o giorni e una progressiva perdita della funzione renale che si verifica in pochi mesi o pochi giorni. <\/p>\n\n\n\n Mancano ancora trattamenti efficaci per queste malattie. Il diabete \u00e8 considerato una causa importante di malattie renali e la metformina \u00e8 un candidato interessante per il trattamento delle malattie renali, sebbene il suo uso fosse precedentemente limitato. Gli studi hanno dimostrato che la somministrazione orale quotidiana di metformina potrebbe migliorare la fibrosi renale e normalizzare la struttura e la funzione renale. Questi effetti possono essere mediati dalla via di segnalazione AMPK, che pu\u00f2 regolare la crescita cellulare e l\u2019utilizzo dell\u2019energia. Un altro studio ha scoperto che in un modello murino di insufficienza renale cronica, la metformina potrebbe sopprimere il danno renale e migliorare la funzione renale, attraverso la segnalazione ACC mediata da AMPK. Negli esseri umani, la metformina \u00e8 benefica anche per le malattie renali. Fatta eccezione per gli effetti nei pazienti con danno renale indotto dal diabete, gli studi clinici hanno suggerito che la somministrazione continua di metformina ha migliorato la funzionalit\u00e0 renale e la sopravvivenza nei pazienti con AKI e CKD. Vale la pena notare che il dosaggio appropriato della metformina \u00e8 molto importante nel trattamento delle malattie renali. I meccanismi alla base di questi ruoli protettivi della metformina sui reni possono essere correlati alla regolazione dell\u2019utilizzo del glucosio, alla diminuzione dell\u2019infiammazione cellulare e allo stress ossidativo.<\/p>\n\n\n\n Conclusioni<\/strong><\/p>\n\n\n\n La caratteristica pi\u00f9 notevole della metformina \u00e8 l\u2019anti-iperglicemia. Studi cellulari e su animali hanno scoperto che la metformina ha inibito l\u2019espressione dei geni gluconeogenici nella via dipendente o nella via indipendente dell\u2019AMPK, per sopprimere la produzione epatica di glucosio. Inoltre, la metformina riduce i livelli di glucosio compromettendo l\u2019utilizzo del lattato per la gluconeogenesi, migliorando il trasporto e l\u2019assorbimento del glucosio o modificando il microbiota intestinale. Numerosi studi clinici hanno valutato che la metformina ha avuto benefici su diversi tumori. La metformina previene la crescita, la sopravvivenza e la metastasi delle cellule tumorali e modifica anche il microambiente tumorale per sopprimere lo sviluppo del cancro. I meccanismi molecolari sottostanti includono l’inibizione della segnalazione mTOR, l’attivazione di p53, l’autofagia e l’apoptosi, la diminuzione della generazione di ROS, il danno al DNA e la risposta infiammatoria. Inoltre, \u00e8 stato dimostrato che la metformina ha effetti benefici sulle malattie del fegato, sull\u2019obesit\u00e0, sulle malattie cardiovascolari, sulle malattie legate all\u2019et\u00e0 e sulle malattie renali, diminuendo cos\u00ec il rischio di morte. Queste azioni della metformina erano correlate all\u2019attivazione dell\u2019AMPK o all\u2019inibizione del complesso I mitocondriale, influenzando successivamente il metabolismo cellulare. Tutte queste conoscenze ci aiutano a comprendere l\u2019azione della metformina sulle malattie, che potrebbero fornire nuovi potenziali bersagli terapeutici. Le funzioni della metformina, tuttavia, sono complicate e necessitano di essere esplorate ulteriormente. Data la sua nota sicurezza e l\u2019uso a lungo termine negli esseri umani, la metformina sta diventando un\u2019opzione terapeutica promettente per molte malattie.<\/p>\n\n\n\n Dott.ssa Stefania De Chiara<\/strong><\/p>\n\n\n\n Bibliografia<\/strong><\/p>\n\n\n\n Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC. p53 mutations in human cancers. Science. (1991) 253:49\u201353. 10.1126\/science.1905840\u00a0<\/p>\n\n\n\n Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. (2017) 60:1566\u201376. 10.1007\/s00125-017-4318-z<\/p>\n\n\n\n Lee M, Katerelos M, Gleich K, Galic S, Kemp BE, Mount PF, et al.. Phosphorylation of Acetyl-CoA Carboxylase by AMPK Reduces Renal Fibrosis and Is Essential for the Anti-Fibrotic Effect of Metformin. J Am Soc Nephrol. (2018) 29:2326\u201336. 10.1681\/ASN.2018010050<\/p>\n\n\n\n Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 191. Published online 2020 Apr 16. doi: 10.3389\/fendo.2020.00191 PMCID: PMC7212476 | PMID: 32425881\u00a0\u00a0Metformin and Its Benefits for Various Diseases\u00a0\u00a0Ziquan Lv2\u00a0and Yajie Guo1,*<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" La metformina, un derivato della biguanide, \u00e8 uno dei farmaci pi\u00f9 comunemente usati per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2D) ed \u00e8 utilizzato da quasi un secolo. Nel 1918 si scopr\u00ec che la guanidina aveva propriet\u00e0 antidiabetiche negli animali, ma sfortunatamente si rivel\u00f2 tossica negli studi clinici. 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