Una delle nuove classi di farmaci antiiperglicemici che riceve un tale esame sulla sicurezza \u00e8 quella dei farmaci simili al glucagone : gli agonisti del recettore del peptide-1 (GLP-1) (GLP-1RA). Questi agenti si basano sull’ormone incretinico GLP-1, prodotto a livello intestinale, che \u00e8 un potente stimolatore dell’insulina, sopprimendo al contempo la secrezione di glucagone. In combinazione con effetti inibitori sullo svuotamento gastrico e sulla gluconeogenesi epatica, i GLP-1RA riducono efficacemente i livelli di glucosio. Diversi agenti sono ora disponibili dopo che il primo agente ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nel 2005. All’interno della classe dei GLP-1RA, esistono differenze sostanziali nella struttura del farmaco, nell’efficacia, nell’intervallo di dosaggio e persino negli effetti avversi. Tuttavia, in generale, si osserva una riduzione dell’HbA1c dell’1-1,5%, nonch\u00e9 effetti benefici su peso corporeo, pressione sanguigna e profilo lipidico. Tuttavia, in parte a causa della diffusa presenza di recettori del GLP-1, sono stati osservati diversi effetti avversi, tra cui pancreatite, cancro al pancreas e cancro alla tiroide, inizialmente segnalati come allerte di sicurezza. Il recettore del GLP-1 approvato pi\u00f9 di recente \u00e8 il semaglutide. Questo agente \u00e8 in qualche modo speciale tra i recettori del GLP-1, dato che \u00e8 l’unico farmaco disponibile sia come iniezione sottocutanea (simile a tutti gli altri recettori del GLP-1) sia in formulazione orale. Inoltre, con anni di sviluppo dopo l’approvazione all’immissione in commercio del primo recettore del GLP-1, gli studi registrativi con il semaglutide potrebbero concentrarsi sui potenziali rischi per la sicurezza gi\u00e0 noti di questa classe di farmaci.\u00a0<\/p>\n\n\n\n
SEMAGLUTIDE <\/strong><\/p>\n\n\n\n Il semaglutide \u00e8 stato sviluppato sulla base del vasto corpus di ricerche alla base dello sviluppo del liraglutide. Rispetto a liraglutide, che viene somministrato una volta al giorno, semaglutide ha un’emivita ancora pi\u00f9 lunga, consentendone la somministrazione una volta alla settimana. Pur rappresentando un miglioramento significativo rispetto alla somministrazione sottocutanea una o due volte al giorno, la via di iniezione potrebbe rappresentare un ostacolo per alcuni potenziali utilizzatori. \u00c8 stato scoperto un potenziatore dell’assorbimento (sodio N-[8-(2-idrossibenzoil) aminocaprilato] o SNAC) che, somministrato in concomitanza con semaglutide, ha dimostrato di fornire livelli terapeutici di quest’ultimo.\u00a0<\/p>\n\n\n\n Lo SNAC aiuta a proteggere semaglutide dalla degradazione proteolitica nello stomaco e ne facilita l’assorbimento attraverso la mucosa gastrica attraverso effetti transitori sulle vie transcellulari. A livelli di esposizione equivalenti, sono state osservate risposte glicemiche e ponderali simili sia con semaglutide orale che sottocutanea\u00a0<\/p>\n\n\n\n EFFETTI AVVERSI<\/strong><\/p>\n\n\n\n \u00a0Semanticamente, gli effetti on-target dei GLP-1RA sono quegli effetti che portano a una riduzione dei livelli di glucosio. Qualsiasi altro effetto pu\u00f2 essere considerato un effetto pleiotropico, off-target, o, nel caso di azioni indesiderate, effetti avversi. Molti degli effetti (avversi) di classe sono condivisi tra i diversi GLP-1RA, tuttavia si verificano delle differenze. Per semaglutide, ci si potrebbe aspettare un profilo di effetti collaterali diverso per la formulazione orale rispetto a quella sottocutanea. Oltre all’ovvio \u2013 le compresse non inducono reazioni nel sito di iniezione \u2013 si potrebbe suggerire che livelli plasmatici pi\u00f9 elevati inducano pi\u00f9 disturbi gastrointestinali. Inoltre, con la dose orale massima, i livelli plasmatici sono inferiori rispetto alla dose sottocutanea massima (20 mg per via orale producono livelli plasmatici di ~25 nM, 1 mg per via sottocutanea produce livelli plasmatici di ~45 nM.<\/p>\n\n\n\n Dato che l’obiettivo della terapia con GLP-1RA \u00e8 principalmente quello di ridurre i livelli di glucosio nel sangue, \u00e8 plausibile che questi agenti possano causare ipoglicemia. Tuttavia, poich\u00e9 il GLP-1RA riduce principalmente il glucosio nel sangue stimolando la secrezione di insulina glucosio-dipendente, l’ipoglicemia \u00e8 un problema raro. Inoltre, l’inibizione del rilascio di glucagone non si verifica in condizioni di ipoglicemia. Pertanto, il rischio di ipoglicemia sembra essere basso con la sola semaglutide sottocutanea e orale, ma il rischio aumenta in caso di associazione con sulfonilurea e\/o terapia insulinica. Diversi esperti consigliano di ridurre la dose di sulfonilurea e di analoghi dell’insulina a breve e bassa durata d’azione prima o durante la titolazione della terapia con GLP-1RA, per ridurre il rischio di ipoglicemia (grave).\u00a0<\/p>\n\n\n\n Effetti avversi gastrointestinali (GI) Negli studi di fase 3, sia la semaglutide orale che quella sottocutanea sono state associate a disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito e diarrea, effetti ben noti di questa classe di farmaci. \u00c8 importante sottolineare che, per entrambe le formulazioni, dosi pi\u00f9 elevate sono spesso associate a effetti avversi gastrointestinali pi\u00f9 frequenti. Per questo motivo, si consiglia uno schema di aumento graduale della dose, iniziando con una dose bassa (3 mg). Nel complesso, gli effetti avversi sono di gravit\u00e0 da lieve a moderata e spesso autolimitanti. Tuttavia, i disturbi gastrointestinali sono la principale causa di interruzione del farmaco correlata agli eventi avversi negli studi di fase 3, con percentuali fino al 12%. A parte la graduale titolazione della dose, i dati su come prevenire o trattare i disturbi gastrointestinali con GLP-1RA sono limitati. Ai pazienti pu\u00f2 essere consigliato di mangiare lentamente, riducendo le porzioni per pasto, di smettere di mangiare quando avvertono saziet\u00e0 e di evitare cibi ricchi di grassi. La terapia antiemetica si \u00e8 dimostrata efficace in soggetti sani, ma non \u00e8 una pratica comune poich\u00e9 non sono disponibili dati a lungo termine. \u00c8 interessante notare che, in un’analisi sistematica, l’uso di metformina di base \u00e8 stato associato a una maggiore incidenza di nausea e vomito in caso di utilizzo di un GLP-1RA. Tuttavia, non \u00e8 stato studiato se questo valga anche per la combinazione con semaglutide o se la riduzione della dose di metformina abbia effetto. I meccanismi alla base di nausea\/vomito e diarrea non sono completamente compresi. Per la nausea, sembra plausibile una relazione con gli effetti inibitori sullo svuotamento gastrico. Tuttavia, la nausea si verifica anche a digiuno e non \u00e8 correlata alle misurazioni della velocit\u00e0 di svuotamento gastrico dopo l’ingestione del pasto. \u00c8 stato suggerito un effetto sul sistema nervoso centrale, poich\u00e9 un recente studio con exenatide modificato \u2013 con penetranza cerebrale ridotta \u2013 ha mostrato una riduzione del vomito nei toporagni muschiati, pur mantenendo gli effetti sul controllo del glucosio. Per quanto riguarda la diarrea, gli studi sono carenti. Quindi, ipoteticamente, la semaglutide potrebbe indurre diarrea alterando l’assorbimento dei nutrienti o la motilit\u00e0 intestinale. Infine, sebbene nausea e vomito siano forse effetti indesiderati, possono anche essere in parte responsabili di alcuni aspetti dell’efficacia del farmaco, come indicato sopra.<\/p>\n\n\n\n Eventi avversi pancreatici: pancreatite e cancro al pancreas. <\/strong><\/p>\n\n\n\n Nel giro di pochi anni dall’introduzione dei recettori del GLP-1, questi agenti sono stati associati all’insorgenza di pancreatite acuta e si \u00e8 ipotizzato che potessero potenzialmente causare cancro al pancreas. Negli anni successivi, sono stati condotti numerosi studi di farmacovigilanza e di database, con risultati contrastanti. Data la natura degli studi osservazionali, i dati avrebbero potuto essere confondenti, poich\u00e9 i pazienti con diabete che hanno un’indicazione alla terapia con GLP-1RA spesso presentano fattori di rischio concomitanti per la pancreatite (in particolare obesit\u00e0, durata prolungata del diabete e co-medicazione). Sebbene sia difficile escludere completamente eventi avversi pancreatici, una valutazione della FDA e dell’EMA ha concluso che un’associazione causale tra farmaci a base di incretine e pancreatite o cancro al pancreas \u00e8 incoerente con i dati attuali.<\/p>\n\n\n\n Cancro alla tiroide <\/strong><\/p>\n\n\n\n Entrambe le formulazioni di semaglutide hanno ricevuto un’avvertenza ufficiale per i tumori delle cellule C della tiroide negli Stati Uniti. Questa avvertenza si basa esclusivamente su dati provenienti da studi sui roditori e non \u00e8 esclusiva per semaglutide tra i recettori del GLP-1. Nei roditori, le cellule C della tiroide (cellule parafollicolari neuroendocrine che secernono calcitonina) esprimono in modo elevato il recettore del GLP-1. La stimolazione porta a una sovraregolazione dell’espressione genica della calcitonina, alla sintesi di calcitonina, a iperplasia delle cellule C e a un aumento del rischio di adenomi e carcinomi midollari. Studi iniziali hanno rilevato l’espressione del recettore del GLP-1 nel tessuto tiroideo umano sano, nonch\u00e9 nel carcinoma midollare della tiroide (CMT) e nell’iperplasia delle cellule C. Tuttavia, questi studi sono stati successivamente confutati, poich\u00e9 sono stati utilizzati antisieri del recettore del GLP-1 non completamente validati. Nel frattempo, la semaglutide \u00e8 controindicata nei pazienti con una storia personale o familiare di CMT, cos\u00ec come nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 2 negli Stati Uniti.\u00a0<\/p>\n\n\n\n Cistifellea <\/strong><\/p>\n\n\n\n Sulla base degli eventi avversi riportati nel database europeo EudraVigilance, la malattia della colecisti probabilmente non \u00e8 limitata alla liraglutide, ma interessa tutte le terapie a base di incretine. La colelitiasi \u00e8 stata inclusa nel corredo degli effetti collaterali sia per la semaglutide sottocutanea che per quella orale. Un\u2019opzione potrebbe essere una ridotta motilit\u00e0 della colecisti, che aumenta la formazione di fango biliare e calcoli biliari. Un altro meccanismo \u00e8 una variazione dei sali biliari, che porta a una bile sovrasatura.<\/p>\n\n\n\n Eventi avversi Cardiovascolari<\/strong><\/p>\n\n\n\n Tutti i GLP-1RA aumentano la frequenza cardiaca, e questo non \u00e8 diverso per semaglutide. Liraglutide \u00e8 sul mercato da 10 anni, ma la sicurezza cardiovascolare oltre questo periodo non \u00e8 ancora stata studiata. L’aumento della frequenza cardiaca \u00e8 importante anche nei pazienti con scompenso cardiaco (SC). Alcuni studi hanno riscontrato una vasodilatazione sistemica (con probabile conseguente tachicardia riflessa), mentre altri non sono riusciti a dimostrarla.<\/p>\n\n\n\n Dalla scoperta che il tiazolidinedione rosiglitazone ha aumentato gli eventi cardiovascolari, \u00e8 stato attribuito un peso notevole sulla sicurezza dei nuovi farmaci ipoglicemizzanti. Per tutti i nuovi farmaci, \u00e8 necessario stabilire un profilo di sicurezza completo, con particolare attenzione alla sicurezza cardiovascolare. Sebbene la sicurezza nell’ambito del programma di fase 3 sia sufficiente per l’autorizzazione all’immissione in commercio (sebbene il rischio di eventi cardiovascolari non debba superare un hazard ratio di 1,8 secondo un documento guida pubblicato dalla FDA all’epoca), \u00e8 nella fase post-marketing che vengono identificati o risolti eventi avversi rari e qualsiasi altro potenziale rischio per la sicurezza. Lo stesso documento della FDA impone studi post-marketing per dimostrare che il nuovo agente non aumenta il rischio cardiovascolare di oltre il 30% rispetto al placebo (da qui in poi questi studi sono stati denominati “studi sugli esiti cardiovascolari”), se gli studi pre-marketing non lo hanno gi\u00e0 dimostrato. A questo proposito, i case report e gli studi che utilizzano database di eventi avversi (come l’FDA Adverse Event Reporting System e l’European Eudravigilance) sono spesso i primi segnali di potenziali rischi per la sicurezza. Nel caso dei GLP-1RA, questi includevano insufficienza renale acuta (AKI), pancreatite, cancro al pancreas e cancro alla tiroide\u00a0\u00a0Come dettagliato la semaglutide non sembra aumentare il rischio di pancreatite (eppure \u00e8 stata aggiunta al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per allinearsi alle aspettative delle autorit\u00e0 sanitarie in merito all’etichettatura della classe), ma \u00e8 associata a un maggior numero di eventi di colelitiasi. Sebbene i dati attuali sconsiglino un aumento del rischio di cancro al pancreas e alla tiroide con la semaglutide, si pu\u00f2 discutere se l’incidenza di fondo di questi disturbi sia troppo bassa per escludere completamente l’assenza di un’associazione. Sebbene la via di somministrazione, la formulazione del farmaco e il dosaggio differiscano, il profilo degli eventi avversi non sembra essere molto diverso tra la semaglutide sottocutanea e quella orale. Un importante coprodotto della semaglutide orale, lo SNAC, pu\u00f2 essere tossico ad alte dosi. Tuttavia, al dosaggio di 300 mg per compressa di semaglutide orale (SNAC), la dose \u00e8 ben al di sotto della dose tossica di 1,8 g\/kg\/die osservata nelle scimmie, dove ha causato nausea e diarrea.\u00a0<\/p>\n\n\n\n CONCLUSIONE <\/strong><\/p>\n\n\n\n Nel corso degli anni, l’uso di inibitori del recettore del GLP-1 \u00e8 stato inizialmente associato a diversi eventi avversi, che in seguito sono stati per lo pi\u00f9 attenuati o smentiti. Essendo uno dei farmaci pi\u00f9 recenti all’interno della classe, la sicurezza di semaglutide, sia nella formulazione sottocutanea che orale, \u00e8 stata esaminata attentamente nei programmi di fase 3. Rispetto al placebo e al comparatore attivo, semaglutide induce principalmente disturbi gastrointestinali lievi e transitori e aumenta il rischio di colelitiasi. Tuttavia, ad oggi non sono emersi problemi di sicurezza di rilievo, anche se al momento non \u00e8 possibile trarre conclusioni definitive per il cancro al pancreas, il cancro alla tiroide e le complicanze della retinopatia diabetica. Se confrontati con gli effetti benefici di questi farmaci sul metabolismo del glucosio, sulla pressione sanguigna, sul peso corporeo e sugli endpoint cardiovascolari (e potenzialmente anche renali), questi effetti avversi, risultano chiaramente di poco rilievo e prevedibili con le giuste accortezze.<\/p>\n\n\n\n Dott.ssa Stefania De Chiara<\/p>\n\n\n\n Bibliografia <\/strong><\/p>\n\n\n\n – Dore DD, Bloomgren GL, Wenten M, Hoffman C, Clifford CR, Quinn SG, et al. A Cohort Study of Acute Pancreatitis in Relation to Exenatide Use. Diabetes Obes Metab (2011) 13:559\u201366. doi: 10.1111\/j.1463-1326.2011.01376.x<\/p>\n\n\n\n -Heged\u00fcs L, Sherman SI, Tuttle RM, von Scholten BJ, Rasmussen S, Karsb\u00f8l JD, et al. No Evidence of Increase in Calcitonin Concentrations or Development of C-Cell Malignancy in Response to Liraglutide for Up to 5 Years in the LEADER Tria. Diabetes Care (2018) 41:620\u20132. doi: 10.2337\/dc17-1956<\/p>\n\n\n\n -Semaglutide for the treatment of overweight and obesity: A review Natasha Chidekel Bergmann<\/a>1<\/sup>,\u00a0<\/strong>Melanie J Davies<\/a>2,3<\/sup>,\u00a0<\/strong>Ildiko Lingvay<\/a>4<\/sup>,\u00a0<\/strong>Filip K Knop<\/a>5,6,7,<\/sup>PMCID: PMC10092086\u00a0\u00a0PMID:\u00a036254579<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Con un allarmante aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 (T2D) e delle sue complicanze associate, la necessit\u00e0 di strategie terapeutiche adeguate per questa malattia devastante non \u00e8 mai stata cos\u00ec elevata. 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