La restrizione calorica (CR) a lungo termine senza malnutrizione è uno degli interventi dietetici più coerenti per migliorare la salute e prolungare la sopravvivenza nell’uomo.
Studi precedenti in letteratura hanno indicato che periodi prolungati di CR ritardano l’invecchiamento e i rischi di morbilità associati, il che ha portato alla conclusione che l’età cronologica può essere scollegata dall’età biologica, quest’ultima essendo il principale fattore di rischio per malattie legate all’età, fragilità e perdita di resilienza. Ciò ha portato al riconoscimento del paradigma della “Geroscienza”, che afferma che, poiché la fisiologia dell’invecchiamento esercita un ruolo critico nelle malattie croniche, qualsiasi strategia che ritardi il processo di invecchiamento stesso diminuirebbe l’aumento legato all’età dei rischi di morbilità e comorbilità. Negli ultimi decenni, l’attenzione della ricerca sull’invecchiamento si è spostata dallo studio isolato delle singole malattie legate all’età verso un contesto più ampio per definire meccanicisticamente la biologia di base dell’invecchiamento.
I benefici ottenuti dalla CR sono stati inizialmente attribuiti alla riduzione cronica dell’apporto calorico; tuttavia, la spiegazione per i benefici della CR sembra essere più sfumata. La manipolazione del tempo di digiuno, la composizione dei nutrienti, i ritmi circadiani, l’età di inizio dell’intervento e il sesso sono tutte variabili che possono influenzare l’efficacia e gli esiti della CR. Inoltre, queste variabili potrebbero essere capitalizzate per ottenere benefici per la salute dalla CR con interventi dietetici meno stringenti.
Il passaggio metabolico tra lo stato di digiuno e quello di alimentazione è tra le variabili che guidano il miglioramento della CR nella salute e nella sopravvivenza.
Studi epidemiologici precoci hanno riscontrato un peggioramento dei fattori di rischio associati a malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2 (T2D) in risposta a una ridotta frequenza dei pasti (1-2 pasti al giorno, principalmente saltando la colazione) rispetto al consumo di tre o più pasti al giorno o all’assunzione giornaliera di calorie distribuita su più pasti e spuntini. Tuttavia, in uno studio di follow-up di 6 anni sulle donne, non è stata riscontrata alcuna correlazione tra la frequenza dei pasti e il rischio di T2D. Studi prospettici hanno dimostrato che l’aumento degli spuntini aumenta il rischio di aumento di peso e T2D e che un aumento della frequenza giornaliera di pasti e spuntini (>3 al giorno) evoca un maggiore aumento dell’indice di massa corporea (BMI). Il digiuno notturno prolungato (18-24 h) è risultato più efficace nel ridurre il BMI rispetto a un periodo di digiuno più breve (7-11 h). Saltare i pasti temporali (alimentazione precoce vs. tardiva) può essere consequenziale, poiché gli uomini che saltavano la colazione avevano un rischio più elevato (27%) di eventi cardiovascolari rispetto a quelli che non lo facevano; mentre gli adulti in sovrappeso che consumavano la maggior parte delle loro calorie al mattino hanno mostrato una perdita di peso più significativa e una diminuzione della circonferenza vita rispetto a quelli che consumavano una quantità equivalente di calorie la sera. Lo spuntinare continuo durante il giorno aumenta l’apporto calorico e la propensione degli adulti a mangiare a tarda notte. L’irregolarità dei pasti influenza negativamente anche i parametri metabolici. Nel complesso, il massimo miglioramento metabolico richiede una considerazione dell’interazione tra digiuno, durata dei pasti e frequenza.
La composizione della dieta è un altro fulcro metabolico, poiché le differenze nella composizione dei nutrienti (rapporto di proteine, grassi e carboidrati), la palatabilità del cibo e la forma fisica del cibo (ad esempio, solida vs. liquida) possono contribuire tutte alla risposta CR o indurre uno stato simile alla CR. L’analisi del National Health and Nutrition Examination Survey ha mostrato che la restrizione proteica ha portato a una ridotta mortalità in pazienti di età inferiore ai 65 anni. Le diete ad alto contenuto di carboidrati e a basso contenuto di proteine sono state implicate nell’aumento della durata della vita e nella salute cardiometabolica. Inoltre, la restrizione di specifici amminoacidi (triptofano e metionina) può migliorare la sopravvivenza dei roditori e i parametri metabolici e ridurre il carico tumorale.
Il digiuno intermittente (IF), noto anche come restrizione energetica periodica, comprende modelli alimentari in cui periodi di digiuno (o apporto energetico trascurabile senza privazione di nutrienti essenziali) sono seguiti da periodi di alimentazione ad libitum. Le forme comuni di IF includono [1] digiuno periodico (PF) e digiuno intermittente 5:2 (digiuno 2 giorni a settimana); [2] alimentazione a tempo limitato (TRF), in cui la finestra di alimentazione giornaliera è ridotta; e [3] digiuno a giorni alterni (ADF), in cui gli animali ciclicamente digiunano per 1 giorno e poi mangiano il giorno successivo. Significativamente, i modelli alimentari IF ricorrenti conferiscono benefici per la salute ritardando molte malattie legate all’età e migliorando i marcatori metabolici indipendentemente dalla perdita di peso. Oltre a una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue, ci sono miglioramenti nella sensibilità all’insulina, nell’esaurimento delle scorte di glicogeno, nell’elevazione dei chetoni circolanti e una diminuzione dei marcatori infiammatori sistemici.
Glucosio, chetoni e acidi grassi sono metaboliti che guidano gran parte delle risposte fisiologiche negli stati di digiuno e alimentazione. Il glucosio serve come fonte primaria di energia per la maggior parte dei tessuti, e l’aumento della glicemia postprandiale innesca il rilascio di insulina dal pancreas per facilitare l’assorbimento, l’utilizzo e/o l’immagazzinamento del glucosio nelle cellule di tutto il corpo. Durante un breve periodo di digiuno, i livelli di insulina diminuiscono, causando il rilascio di glucosio dal fegato attraverso la degradazione del glicogeno immagazzinato. Contemporaneamente, si verifica una degradazione dei trigliceridi dal tessuto adiposo bianco e il successivo rilascio di acidi grassi non esterificati nella circolazione. Queste molecole di acidi grassi subiscono la beta-ossidazione nei mitocondri epatici, con conseguente produzione di acetil-CoA, un modulatore chiave della sintesi di nuovo glucosio tramite la gluconeogenesi epatica. Man mano che il periodo di digiuno continua, gli acidi grassi liberi vengono metabolizzati dal fegato in corpi chetonici come fonte di combustibile alternativa per i tessuti extraepatici come il cervello e il cuore. Esistono chiare differenze tra specie, età biologica e composizione della dieta nella risposta fisiologica adattativa al digiuno. Negli esseri umani, durante il periodo iniziale di digiuno, i livelli di chetoni circolanti aumentano (0,2-0,5 mM) e, se mantenuti per 48 h, possono raggiungere fino a 1-2 mM. Nei topi, l’elevazione dei livelli circolanti di corpi chetonici si verifica prontamente, entro 4-8 h di digiuno, e continua ad aumentare fino a concentrazioni millimolari dopo 24 h.
Oltre al loro ruolo di fonte di energia, i corpi chetonici aiutano gli organismi ad affrontare lo stato di digiuno e sono vitali nel promuovere l’attivazione cellulare della risposta allo stress durante l’IF prolungato. L’elevazione dei corpi chetonici coincide con l’attivazione del coattivatore 1α del recettore γ attivato dai proliferatori perossisomiali (PGC-1α) e un aumento dei livelli di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+), un cofattore chiave per una varietà di enzimi che promuovono la longevità, tra cui le sirtuine e la poli(adenosina difosfato [ADP]–ribosio) polimerasi 1 (PARP1). La chetosi sostenuta derivante dal digiuno prolungato si traduce in alterazioni metaboliche e nella stimolazione di una risposta coordinata allo stress cellulare che comporta la rimozione di proteine e organelli danneggiati dall’ossidazione e il blocco a breve termine della sintesi proteica tramite la downregulation della via mTOR. Questa attivazione tissutale delle vie di riparazione consente a un organismo di affrontare meglio gli insulti potenzialmente dannosi e di ritardare l’invecchiamento fenotipico.
Sono stati sviluppati nuovi paradigmi per riprodurre gli effetti benefici della CR sul rimodellamento metabolico con diversi gradi di successo. Uno di questi che ha attirato una crescente attenzione è l’IF, una serie di interventi dietetici caratterizzati da periodi a breve termine di scarso o nullo apporto calorico (16-24 h nei topi), seguiti da periodi di alimentazione ad libitum. L’IF è stato inizialmente riportato per prolungare la longevità nei ratti Wistar del 15-20% e ritardare la crescita tumorale del 65-90%, con altri studi che mostrano un miglioramento della sopravvivenza nei topi femmine. Gran parte degli sforzi si sono concentrati successivamente sulla comprensione se l’IF sia un’alternativa fattibile e traducibile alla CR e in quale misura produca gli stessi miglioramenti fisiologici.
Una delle forme più comuni di IF è l’ADF, in cui gli organismi consumano cibo ad libitum per 24 ore, seguito da 24 ore di digiuno. Alcuni ceppi di roditori sottoposti ad ADF mostrano una significativa diminuzione del peso corporeo (5-30%), principalmente dovuta alla riduzione del grasso viscerale, al mantenimento della massa magra e all’ “imbrunimento” del tessuto adiposo bianco [39, . Come la CR, l’ADF può spostare l’interruttore metabolico verso l’ossidazione degli acidi grassi e abbassare i livelli di glucosio e insulina
La PF è un altro regime alimentare alternativo alla CR che consiste in periodi di digiuno più lunghi ma meno frequenti. Una forma di PF è la dieta che mima il digiuno (FMD), che combina una dieta a base vegetale a bassissimo contenuto calorico fornita continuamente per 4 giorni, due volte al mese. Come la CR, la FMD è un modo efficace per suscitare risposte fisiologiche benefiche come livelli più bassi di glucosio e IGF-1 e aumentare i chetoni circolanti, senza il rigore della CR cronica.. Uno studio pilota su individui sani giovani e di mezza età ha anche riscontrato che tre cicli di FMD hanno migliorato la glicemia a digiuno, aumentato i corpi chetonici sierici e ridotto i livelli di IGF-1.
Sebbene ci siano prove che suggeriscono che l’IF migliori molti parametri metabolici e ritardi le malattie associate all’età nei roditori, i dati che supportano miglioramenti simili negli esseri umani sono ancora relativamente scarsi ma in crescita. Inoltre, la maggior parte degli interventi di IF e la letteratura attuale si concentrano sulla sua applicazione per la perdita di peso e il ripristino della funzione metabolica in soggetti in sovrappeso e obesi piuttosto che in individui sani. Gli studi sull’IF negli esseri umani mostrano un’ampia variazione del protocollo di studio, rendendo quasi impossibile il confronto diretto tra CR e IF. Tuttavia, anche con queste limitazioni, i risultati iniziali suggeriscono che l’IF potrebbe essere un approccio pratico ed efficace per migliorare la salute e combattere il peso di diverse malattie comuni negli esseri umani. Il primo studio a breve termine sull’IF condotto su adulti obesi ha mostrato guadagni benefici nei parametri fisiologici, inclusa la perdita di peso, il passaggio metabolico verso l’utilizzo dei grassi e la riduzione dei marcatori di stress ossidativo. Le due forme più comuni di IF sono la restrizione energetica a giorni alterni (periodo di 24 ore di accesso illimitato al cibo seguito da 24 ore di restrizione ~70%) e il regime alimentare 5:2 (5 giorni di alimentazione ad libitum seguiti da 2 giorni consecutivi di basso apporto calorico). Anche con una vasta gamma di strategie di implementazione, gli esseri umani sottoposti a IF perdono grasso e peso corporeo complessivo pur mostrando anche livelli circolanti più bassi di trigliceridi, glucosio e insulina, tutti fattori che contribuiscono al ritardo nell’insorgenza delle malattie associate all’età. Pertanto, non sorprende che gli interventi di IF siano in grado di ridurre i rischi associati al T2D, agli eventi cardiovascolari e agli effetti collaterali della chemioterapia. Lavori più recenti hanno riscontrato che l’IF è benefico anche negli adulti sani, poiché interventi a breve termine (1 mese) e a lungo termine (6 mesi) hanno rivelato miglioramenti significativi nei parametri fisiologici, in particolare la perdita di peso dovuta a una minore massa magra e grassa e l’aumento dei chetoni circolanti senza diminuire il tasso metabolico a riposo o la densità minerale ossea. È interessante notare che non vi è stato alcun cambiamento significativo nella sensibilità all’insulina, un risultato attribuito al fatto che gli adulti sani sono già all’interno dell’intervallo ideale e della sensibilità all’insulina. Questo è stato uno studio fondamentale per il suo utilizzo in una popolazione sana e per aver scoperto che l’ADF a lungo termine potrebbe migliorare ulteriormente i marcatori predittivi della salute cardiometabolica, inclusa la riduzione del colesterolo e dell’infiammazione.
La TRF è una forma di restrizione alimentare ottenuta limitando l’alimentazione a meno di 10 ore al giorno, senza una riduzione complessiva dell’apporto calorico giornaliero. Molti studi su roditori e umani hanno dimostrato che l’aumento del tempo trascorso nello stato di digiuno migliora l’omeostasi metabolica e protegge dalle malattie metaboliche croniche, nonché dalle malattie cardiovascolari, neoplastiche e neurodegenerative. Diversi studi recenti hanno dimostrato il profondo impatto della ritmicità circadiana sul metabolismo di tutto il corpo e sulla salute metabolica, e la sua interazione con la tempistica dell’apporto energetico e/o la durata del digiuno. Limitare l’accesso temporale al cibo alla fase attiva (notte per i roditori e giorno per gli umani) può prevenire l’aumento di peso e la suscettibilità ai disturbi metabolici, mentre mangiare al “momento sbagliato della giornata” potrebbe avere l’effetto opposto.
In una serie recente di studi clinici, principalmente su maschi e adulti in sovrappeso, la riduzione a breve termine della finestra di alimentazione giornaliera è stata un intervento comportamentale efficace per contenere i danni delle malattie metaboliche. Gli adulti obesi che praticavano l’alimentazione a tempo limitato (TRE) per 8 ore al giorno per 12 settimane hanno perso peso e hanno avuto una pressione sanguigna sistolica più bassa attraverso una CR lieve senza contare le calorie. Allo stesso modo, gli adulti con sindrome metabolica diagnosticata che praticavano TRE per 10 ore per 12 settimane hanno avuto una significativa diminuzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica e una riduzione del colesterolo totale e non-HDL, senza un tentativo specifico di modificare l’attività fisica o la composizione qualitativa o quantitativa della dieta. Adulti in sovrappeso o obesi più anziani (≥ 65 anni) a rischio o con problemi di mobilità che hanno subito un TRE di 8 ore al giorno per 4 settimane hanno mostrato una significativa diminuzione del peso corporeo e del BMI, con un piccolo ma significativo miglioramento nella velocità di andatura [83], un parametro critico nel rischio di fragilità. La pratica del TRE per 6 ore iniziata all’inizio della giornata (con cena prima delle 15:00) per un periodo di 5 settimane ha migliorato la sensibilità all’insulina e la reattività delle cellule beta in adulti maschi prediabetici indipendentemente dall’apporto energetico giornaliero. Un intervento TRE di 4 giorni per 6 ore all’inizio della giornata ha dimostrato di migliorare il controllo glicemico, accompagnato da livelli di glucosio nelle 24 ore più bassi, escursioni glicemiche ridotte e miglioramento nella segnalazione dell’insulina. È degno di nota che 8 ore di TRE per 5 giorni in adulti maschi in sovrappeso hanno influenzato la ritmicità dei metaboliti sierici e muscolari scheletrici, nonché la ritmicità dei geni che controllano il trasporto degli amminoacidi, senza perturbare l’espressione genica del clock centrale.
L’aspettativa di vita media continua ad aumentare in tutto il mondo e con essa, la probabilità di un crescente onere di malattie croniche legate all’età (ad es. T2D, malattie cardiovascolari, cancro e disturbi neurologici). Probabilmente, una delle scoperte più influenti nella ricerca sull’invecchiamento è il riconoscimento che la semplice riduzione dell’apporto energetico può essere altamente salutare per la salute generale e la longevità. Sebbene periodi prolungati di CR conferiscano benefici per la salute e aumentino la sopravvivenza, il suo rigore rende questo approccio dietetico piuttosto poco attraente per la stragrande maggioranza degli individui. Un crescente corpo di evidenze suggerisce che la durata del digiuno, la composizione della dieta e il ritmo circadiano contribuiscono agli effetti pleiotropici della CR. Quindi, modelli alimentari alternativi come l’IF hanno cercato di capitalizzare queste diverse variabili per sviluppare approcci più concreti che catturano i benefici per la salute, ma senza il problema della scarsa conformità.
Sono state sviluppate molteplici iterazioni di IF, che vanno dall’ADF al TRF, progettate per interagire con il nostro sistema circadiano. Sono stati riportati significativi miglioramenti metabolici con gli interventi IF, come la riduzione del peso corporeo e della massa grassa, la riduzione del glucosio nel sangue e il miglioramento della sensibilità all’insulina, sia in studi a breve termine che a lungo termine su roditori e umani. Gli individui con una salute metabolica compromessa possono beneficiare di questi approcci dietetici riportando le variabili regolate entro l’intervallo fisiologico, un passo cruciale per prevenire molteplici malattie croniche. L’IF ha anche dimostrato di migliorare ulteriormente i marcatori metabolici e fisiologici negli adulti sani. Nel complesso, è necessaria ulteriore ricerca per accertare come l’IF e le sue varie iterazioni possano essere le più favorevoli in base a sesso, età e background genetico.
Dr.ssa Stefania De Chiara
Bibliografia:
GeroScience (2021) 43:1083–1092
https://doi.org/10.1007/s11357-021-00335-z
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