O que é a NOX4 e qual é a sua relação com o envelhecimento
O envelhecimento está associado a uma perda progressiva de massa e função muscular, conhecida como sarcopenia, que favorece a fragilidade, a dependência e múltiplas doenças metabólicas. A nível celular, um dos mecanismos envolvidos é o desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigénio e a capacidade do organismo para se defender delas.
No músculo esquelético, a enzima NADPH oxidase 4 (NOX4) gera peróxido de hidrogénio (H₂O₂), uma molécula que, em quantidades controladas, atua como um sinal para ativar sistemas de defesa e adaptação ao esforço. Um estudo recente publicado na revista *Science Advances* descreve como o declínio da NOX4 no músculo com a idade bloqueia estas respostas adaptativas ao exercício e acelera o envelhecimento biológico.
NFE2L2: o «maestro» da defesa antioxidante
Uma das vias-chave reguladas pelo NOX4 é a do fator de transcrição NFE2L2 (também conhecido como NRF2). Este fator coordena a expressão de centenas de genes que:
Aumentam a produção de enzimas antioxidantes, como a SOD2, a PRDX3, a GPX1, a catalase ou a NQO1.
Facilitam a eliminação de proteínas danificadas e a autofagia de organelos deteriorados.
Favorecem a biogénese mitocondrial e a manutenção da função energética.
Modulam a inflamação e contribuem para manter a sensibilidade à insulina.
Em condições basais, o NFE2L2 é degradado pelo complexo KEAP1/Cullin-3. O H₂O₂ gerado pelo NOX4 oxida resíduos específicos de cisteína no KEAP1, liberta o NFE2L2 e permite a sua entrada no núcleo para ativar os genes de resposta antioxidante. Desta forma, o próprio stress oxidativo derivado da contração muscular desencadeia uma resposta de «homeostase adaptativa» que protege contra futuros fatores de stress.
O que o estudo revelou em seres humanos e em modelos experimentais
Os autores analisaram dados de expressão génica e amostras musculares de pessoas jovens e idosas, bem como modelos murinos de envelhecimento. Entre as conclusões mais relevantes, destacam-se as seguintes.
No músculo humano de pessoas idosas, observa-se uma redução da atividade da via KEAP1/NFE2L2 e de genes antioxidantes como SOD2, SOD1, PRDXs, GPX1 e NQO1, juntamente com um aumento dos marcadores de inflamação.
O nível da proteína NOX4 no músculo diminui com a idade, embora o ARN mensageiro nem sempre o faça, o que sugere uma regulação adicional a nível pós-traducional.
Esta menor defesa antioxidante é acompanhada por um maior dano oxidativo das proteínas, evidenciado por um aumento da carbonilação proteica.
Quando a NOX4 é eliminada especificamente do músculo esquelético em ratos, acelera-se o aparecimento de sarcopenia e fragilidade, com menor massa muscular, menor capacidade de exercício, perda de mitocôndrias, maior adiposidade, resistência à insulina, inflamação sistémica e progressão para doença hepática avançada.
O estudo demonstra também que a perda de NOX4 nas células musculares humanas reduz de forma autónoma a quantidade de NFE2L2 e de enzimas antioxidantes, favorecendo o stress oxidativo mitocondrial. Se o KEAP1 for inativado simultaneamente, estes efeitos são revertidos, o que confirma o papel da via NOX4–NFE2L2.
Exercício, NOX4 e possíveis estratégias para um envelhecimento saudável
Um aspeto fundamental do estudo é que a diminuição do NOX4 não parece ser um destino inevitável, mas está intimamente associada à inatividade física. Em ratos de meia-idade, um programa de treino de cinco semanas restabeleceu os níveis musculares de NOX4 e reativou a expressão de genes antioxidantes, reduzindo os danos oxidativos. Em contrapartida, em animais sem NOX4 muscular, o treino não conseguiu induzir estas adaptações nem melhorar significativamente a capacidade funcional.
Os autores também exploraram vias de intervenção. A ativação farmacológica do NFE2L2 com sulforafano, um composto natural presente em vegetais crucíferos, restaurou, em ratos idosos sem NOX4 muscular, grande parte da massa e da função muscular, melhorou a sensibilidade à insulina e atenuou os danos hepáticos. De forma complementar, a reintrodução do gene Nox4 no músculo através de vetores virais em animais idosos aumentou o conteúdo mitocondrial, melhorou a resistência ao exercício e normalizou os parâmetros metabólicos.
Estes resultados sugerem que manter uma atividade física regular ao longo da vida não só fortalece visivelmente a musculatura, como também preserva um circuito molecular — baseado no NOX4 e no NFE2L2 — que permite ao organismo adaptar-se ao stress oxidativo, conservar a função mitocondrial e retardar a deterioração sistémica associada ao envelhecimento.
Compreender estes mecanismos abre caminho para o desenvolvimento de estratégias combinadas que integrem exercício físico, nutrição rica em fitoquímicos moduladores do NFE2L2 e, eventualmente, intervenções farmacológicas direcionadas para esta via. Para os profissionais da saúde, do desporto e das ciências biomédicas, manter-se a par destes avanços é essencial para conceber programas de prevenção e tratamento da sarcopenia e da fragilidade. Neste sentido, o Mestrado em Nutrição, Atividade Física e Desporto promovido pela FUNIBER oferece uma formação integral que permite aplicar este tipo de evidências científicas na prática clínica, no treino e na investigação.
Fonte: Xirouchaki CE et al. A decline in skeletal muscle NOX4 abrogates exercise-induced adaptive homeostasis and exacerbates biological aging. Science Advances. 10 de junho de 2026;12(24):eadz1953. doi:10.1126/sciadv.adz1953.